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Revista del Instituto Nacional de Higiene Rafael Rangel

versión ISSN 0798-0477

INHRR v.36 n.1 Caracas jun. 2005

 

Registro y Control de los Medicamentos en Venezuela*. Una visión histórica

Raúl Cardona ** y Milagros Polanco Villegas***

* En este trabajo de índole histórico nos referiremos al Registro y Control de Medicamentos, no al concepto más general de Vigilancia de Medicamentos, en honor a la denominación que durante muchos años utilizaron los hombres y mujeres que fundaron el Sistema Oficial para la Regulación de Productos Farmacéuticos en Venezuela.

** Médico-Farmacólogo. Ex-miembro de la Junta Revisora de Productos Farmacéuticos. Instituto Nacional de Higiene “Rafael Rangel”, Ministerio de Salud.

*** Farmacéutico-M.Sc. Gerente Sectorial de Registro y Control. Instituto Nacional de Higiene “Rafael Rangel”, Ministerio de Salud.

RESUMEN

El desarrollo del medicamento moderno y su regulación por parte de los Estados, debe analizarse en el marco de los cambios políticos, sociales, económicos, técnicos y científicos que se iniciaron en el siglo XVII y se desarrollaron entre los siglos XVIII y XX.

En Venezuela, el control oficial de medicamentos se inicia a mediados del siglo XIX, pero se ha considerado que su fecha formal de nacimiento fue octubre de 1883, con la fundación del “Consejo de Médicos” de Caracas.

Nosotros hemos dividido esa larga historia venezolana en:

I. Fundación del Registro y Control de los Medicamentos (siglo XIX)

II. Bases Sanitarias del Registro y Control de los Medicamentos en el siglo XX (1905-1935).

III: Período moderno (1936-1992).

IV. Período contemporáneo (1993-2004).

En el presente trabajo se analizan los hechos históricos más resaltantes que corresponden a cada una de esas etapas y, así mismo, se hace una breve aproximación al futuro.

Palabras clave: Consejo de Médicos, Junta Revisora de Productos Farmacéuticos, Historia de Regulación de Medicamentos, Vigilancia de Medicamentos, Armonización de medicamentos.

ABSTRACT

The development of modern drugs and its regulatory control should be analized in the framewok of political, social, economic, technical and scientific changes born during the 17th Century and growing faster between 18th and 20th Centuries.

In Venezuela, regulatory control begun in the middle of the 19th Century, but its formal date of foundation was octubre 1883 when the “Consejo de Médicos” (Council of Physicians) of Caracas was officialy established.

We have divided that long Venezuelan drug history in:

I. Foundation of Drug Regulation (19th Century)

II. Sanitary Bases of 20th Century Drug Regulation (1905- 1935)

III. Modern Period (1936-1992)

IV. Contemporary Period (1993-2004)

Several historicals facts and success are analyzed in this paper and, likewise, we make a short approach to the future.

Key words: Council of Physicians, Review Board of Pharmaceutical Products, History of Drug Regulation, Drug Surveillance, Drug Harmonization.

I. INTRODUCCIÓN

El medicamento como hoy lo conocemos, requirió para su desarrollo de un marco social, económico, político y técnico-científico, el cual fundamentalmente se consolidó en los siglos XVIII y XIX (Figura 1).

Con el fin de hacer más comprensiva la historia del medicamentoa, haremos un breve análisis de los principales avances que precedieron a la fundación de las instituciones científico-sanitarias, que por más de un siglo habían velado por lo que hoy llamamos Vigilancia Sanitaria de los Medicamentosb.

En principio podemos recordar que la primera Revolución Industrial (1750-1850), especialmente en Inglaterra, aumentó significativamente la necesidad de mano de obra, lo cual estimuló la migración del campo a la ciudad; así, en el país mencionado la distribución de la población cambió radicalmente en el transcurso de esos cien años (Figura 2) (1).

Este cambio generó una gran presión hacia el logro de algunas mejoras de las condiciones de higiene y de salud, que en siglos anteriores no habían sido de mayor interés para los Estados. Paralelo a lo anterior, surgió otra realidad histórica post-napoleónica: la reafirmación del concepto de nacionalidad y de los movimientos liberales. Aun cuando después del Congreso de Viena de 1815, el Canciller Austriaco, Conde de Metternich, impuso el retorno a los principios de la “legitimidad” monárquica, la conciencia nacional ya estaba profundamente enraizada y afloró, a veces con violencia, a partir de la segunda mitad del siglo XIX. Entre las nuevas exigencias en esas también novedosas entidades políticas, estaba la reafirmación de los derechos del hombre ya enunciadas y defendidas durante las revoluciones de los Estados Unidos de América (1775-83) y de Francia (1789-1815).

En ese ambiente revolucionario surgen varias concepciones filosófico-político-económicas, entre las que destaca la de Karl Marx (1818-1883) y Friedrich Engels (1820-1895), quienes plantearon la necesidad no sólo de interpretar la realidad social sino de cambiarla radicalmente, ya que era muy evidente la injusta distribución del producto del trabajo en una fase de gran crecimiento del capital. Ese “fantasma que recorre Europa”, como lo expresaron los antes mencionados en su Manifiesto Comunista, generó la preocupación de los políticos de los países donde la producción industrial ya alcanzaba dimensiones que afianzaban su papel a nivel mundial (especial referencia se puede hacer de Inglaterra, Alemania y Francia, así como a un incipiente Estados Unidos de América), por ello se plantean iniciativas, fundamentalmente lideradas por el primer canciller del Imperio Alemán Otto von Bismarck, el “Canciller de Hierro” (1815-1898), entre las cuales se puede resaltar la creación de un sistema de seguridad social, con el que pudiera reducirse la presión de los cambios sociales que se avizoraban en la mayor parte del horizonte europeo.

En el marco de las mencionadas realidades, unas veces como causa y otras como consecuencia, nace la revolución científica de la Era Moderna. Entre los aportes que sirvieron de base al desarrollo científico del medicamento podemos mencionar, en la Física (en épocas tempranas se habían realizado descubrimientos como el microscopio compuesto creado por Hans y Zacharias Janssen en 1590 y el lente para magnificar inventado por Antoni van Leeuwenhoeck en 1673, con el cual se pudieron ver los primeros microorganismos. Posteriormente la máquina de vapor de James Watt (1736-1819). El termómetro y sus graduaciones de Anders Celsius (1701-1744) y Gabriel D. Fahrenheit (1683-1757). Benjamín Franklin (1706-1790), y Alejandro conde de Volta (1745-1827), entre otros, quienes estudiaron la electricidad), la Química (Antoine L. de Lavoisier, (1743-1794), considerado el padre de la química moderna; Daniel Rutherford (749-1819), descubridor del nitrógeno y cuyo “aire inflamable” después se llamó hidrógeno), en Biología (George L. Buffon (1707- 1788), que con sus 35 tomos de la Historia Natural transformó casi todos los conocimientos biológicos de su tiempo. Carl von Linné (1707-1788), quien en 1738 publicó la primera gran clasificación biológica de las plantas. Claude Bernard (1813-1878), considerado como el fundador del Método Científico en la Investigación Biológica), en Toxicología (M.J. Bonaventura Orfila (1787-1853), considerado el fundador de la Toxicología como ciencia).

Permítasenos, una mención especial de la Microbiología y de la Farmacología, ya que de ellas surgen las primera investigaciones científicas en el ser humano con el medicamento moderno, para alcanzar lo que más adelante denominaremos balance riesgo/beneficio. Como ya mencionamos la primera persona en observar microorganismos fue Leeuwenhoek en Delft, Holanda, con un microscopio capaz de magnificar la imagen de 50 a 300 veces. Este descubrimiento renovó la discusión sobre la generación espontánea, la cual tenía no menos de 2.000 años. En ella intervinieron muchos investigadores de los siglos XVIII y XIX, hasta que finalmente se le puso punto final con los estudios de Louis Pasteur (1822-1895), con lo cual, además, se desarrollo el método hoy conocido como pasteurización.

Uno de los grandes avances en el desarrollo de un tipo de medicamento que ha sido clave en la salud pública moderna, fue anterior a Pasteur, aunque él ulteriormente dio importantes aportes en esa materia. Es el caso de las vacunas (del latín vacuno o vacca), técnica muy mejorada por Edward Jenner (1749-1823), de una vieja conducta médica practicada por chinos y turcos desde el siglo XV en la inmunización contra la viruela. Dicha técnica fue observada por lady Mary Wortley Montagu, esposa del Embajador Británico en Constantinopla, quien la hizo practicar en sus propios hijos y, posteriormente, la comunicó en Inglaterra. Años después Pasteur extendió estos hallazgos a otras enfermedades, como la vacuna desarrollada con bacilos de ántrax atenuados con calor, con la cual vacunó exitosamente un grupo de ovejas en una granja de Pouilly-le Fort, Francia, en 1881; estos experimentos se reconocen como el inicio de una nueva ciencia, la Inmunología. Finalmente, el paso trascendental en el humano fue la vacunación exitosa con la primera vacuna antirrábica a un muchacho (Joseph Meister) que había sido mordido repetidas veces por un perro con rabia en 1885.

Otro gran microbiólogo demostró por vez primera el papel de las bacterias como causa de una enfermedad, cuando observó la relación del Bacillus anthracis y el ántrax, publicación que se hizo en 1876. Ese fue el caso de Robert Koch (1843-1910), quien entre muchos aportes al diagnóstico y manejo de las enfermedades, estableció lo que se conoce como los Postulados de Koch. Realmente, él refirió sus criterios a la relación causal de una enfermedad específica con microorganismos; sin embargo, si nos permitimos cambiar la palabra “microorganismo” por “agente”, sus ideas son extrapolables a otros campos de la medicina. Así, en resumen: 1) el agente debe estar presente en cada caso de la enfermedad y puede ser identificado apropiadamente; 2) la misma enfermedad debe resultar cuando el mismo agente se le administra a otro huésped sano; 3) el mismo agente debe estar presente en el nuevo huésped y puede ser identificado apropiadamente. Visto de esa manera, el agente podría ser un medicamento y la enfermedad la consecuencia iatrogénica.

Otra ciencia fundada en el siglo XIX fue la Farmacología. Aun cuando los grandes fisiólogos franceses de principios de ese siglo, tales como Francois Magendie (1783-1855), y su principal alumno el ya mencionado Claude Bernard, habían realizado estudios farmacológicos, como el efecto de la estricnina en el tren posterior del sapo, no fue sino hasta mediados de la centuria que en Alemania surge la Farmacología como ciencia independiente. Así, Rudolph Buchheim (1820-1879) dedicó su vida al desarrollo de la Farmacología, tanto en investigación como en docencia. Él enseñó que en la Farmacología no es suficiente describir el efecto de las drogas; además, debe preguntarse por qué y a través de qué medios ellas son capaces de ejercer el efecto que se les atribuye. Así mismo, que en la investigación de las drogas se debe establecer en qué forma y hasta qué extensión ellas son alteradas por el cuerpo y, además, en qué forma y hasta qué extensión las mismas a su vez alteran las funciones corporales (1846). Es decir, con su pensamiento quedaban atrás siglos de la descriptiva “materia médica”, se insinuaban los mecanismos específicos de acción de los medicamentos y se fundaban las dos partes esenciales de la Farmacología: la farmacocinética y la farmacodinamia.

Posteriormente su alumno más destacado, Oswald Schmiedeberg (1838-1921), funda el primer Instituto de Farmacología en el mundo, en Estrasburgo, en ese momento ciudad alemanac. Entre los múltiples aportes de ese investigador está el haber fundado la revista de Farmacología más antigua que aún se publica; dicho órgano divulgativo tuvo su primera aparición el 14 de febrero de 1873, con el nombre de Archiv für Experimentelle Pathologie und Pharmakologie y, desde 1966, se conoce como Naunyn-Schmiedeberg´s Archiv für Pharmacologie.

Entre los muchos otros pioneros de la Farmacología, conviene mencionar a Paul Ehrlich (1854-1915), ya que sus estudios, que finalmente le valieron un Premio Nobel en 1908 junto con Elie Metchnikoff, le llevaron a desarrollar el concepto de la “sustancia receptora”, origen de la actual Farmacología molecular. Ehrlich introdujo el primer medicamento efectivo contra la sífilis, el dihidroxidianioarseno benceno clorhidrato, compuesto 606, conocido comercialmente como Salvarsan o Arsphenamine; después de éste el mismo autor desarrolló el compuesto 914 o Neosalvarsan (a principio del siglo XX se vendió en Venezuela un producto ilícito, Depurativo 914, que sin tener actividad terapéutica alguna se comparaba con el de Ehrlich. Por esa y otras circunstancias similares, desde hace muchos años la Junta Revisora de Productos Farmacéuticos no acepta números aislados formando parte del nombre de los productos farmacéuticos, ya que, en general, ello es confuso y susceptible de un manejo más promocional que terapéutico).

Como parte del proceso científico e industrial mencionado, se inicia un cambio en la farmacoterapia y en la necesidad de desarrollar medicamentos estandarizados que fuesen accesibles a grandes poblaciones; en ese camino, hombres y mujeres como Heinrich Merck, Alexandre Clavel, Eduard Sandoz, Charles Pfizer, Adele La Roche, Fritz Hoffman, Carlo Erba, William Erastus, Harvey Parke, George Davis, Cesare Serono y muchos otros, pusieron a trabajar ingenio y capital para obtener principios activos que actuaran efectivamente en enfermedades que, como las cardiovasculares e infecciosas, mataban un infinito número de personas, ante la mirada impotente de legos y de científicos. De tal manera se inicia una nueva dimensión de la terapéutica farmacológica, donde el médico y el farmacéutico ya no preparaban extemporáneamente sus fórmulas para uno o pocos pacientes, sino que comienza una producción en gran escala para un número cada vez mayor de pacientes.

Todos esos aportes, que mejoraron no sólo el control de las enfermedades, sino que ofrecieron una mayor expectativa y calidad de vida, requerían del desarrollo de una supraestructura científica, técnica, legal y administrativa, que garantizará la producción normalizada de medicamentos de calidad y de una investigación que demostrará el balance riesgo/beneficio de los productos farmacéuticos; así mismo, debía generarse los mecanismos estatales que permitieran satisfacer las exigencias, cada vez mayores, de derechos como el de la salud.

II. LOS ANTECEDENTES Y LA FUNDACIÓN DEL REGISTRO Y CONTROL DE LOS MEDICAMENTOS (SIGLO XIX)

Las primeras organizaciones sanitarias venezolanas son anteriores a la fundación de la República; así, pocos años después que Jenner publicara su método de vacunación contra la viruela, se fundó en Caracas la primera Junta Central de Vacunación (30 de marzo de 1804). Igualmente, don Juan B. Pardo, Gobernador y Capitán General de la Capitanía General de Venezuela funda el primer organismo conocido en Venezuela con el término de sanidad: la Junta Superior de Sanidad del 16 de octubre de 1817. Diez años después (1827), el Libertador Simón Bolívar funda las Juntas Principales de Sanidad en cada capital de departamento y otras subalternas en cada capital de provincia. Otro paso trascendental en los orígenes del control de los medicamentos dado por el Libertador fue decretar el 25 de junio de 1827 la fundación de la Facultad de Medicina de la Universidad de Caracas, la cual por decreto posterior (16 de mayo de 1840) se hallaba “investida (…) de cuidar del exacto desempeño de los deberes profesionales de los tres ramos (medicina, cirugía y farmacia) (…) y siendo el despacho de los medicamentos del que depende en gran parte la salud pública, y del que se abusa con escándalo y exceso por los charlatanes y aventureros, juzga por primera medida, dar a los farmacéuticos y drogueros este reglamento que sirva de norma para evitar los daños expresados, y se comprende en los artículo siguientes…” (siguen 44 artículos). Este “Reglamento de la Facultad de Medicina para la organización de las boticas y droguerías” permaneció vigente hasta el 20 de febrero de 1873, cuando la reglamentación del Código Penal, incluyó en él lo correspondiente al expendio de medicamentos.

Durante el medio siglo siguiente hubo pocos avances sanitarios en materia de productos farmacéuticos, hasta que el 9 de octubre de 1883, por decreto del Presidente de los Estados Unidos de Venezuela, General Antonio Guzmán Blanco, se crea el “Consejo de Médicos” de Caracas. Este organismo tenía entre sus obligaciones que “Ninguna medicina secreta o de patente pueda ser expedida en el país sin ser aprobada por el Consejo de Médicos” (2). Por ser la primera entidad de carácter oficial que tuvo entre sus responsabilidades la de aprobar los medicamentos antes de su comercialización, su fundación se ha considerado el inicio formal del Sistema de Registro y Control de Productos Farmacéuticos en Venezuela. El primer registro ante ese Consejo se hizo seis años después de su fundación y sólo se inscribieron 58 productos durante los 21 años de su existencia (1883-1904).

III. CONSTITUCIÓN DE LAS BASES SANITARIAS DEL REGISTRO Y CONTROL DE LOS MEDICAMENTOS EN EL SIGLO XX (1905-1935)

El “Consejo de Médicos” fue sustituido por la “Junta de Examen y Clasificación de Medicinas Secretas y de Patente” en 1904. El primer producto inscrito en la nueva institución fue el Microbicida Antipalúdico Elixir, el 12 de enero de 1905d.

Hasta el comienzo del siglo XX, la inscripción y aprobación de expendio de medicamentos en el país era sólo un acto administrativo. Sin embargo, tal situación comienza a cambiar en 1911, cuando suceden dos hechos de significación en materia reguladora: el primero fue la promulgación de la Oficina de Sanidad Nacional el 13 de noviembre de 1911; el segundo, la fundación del Laboratorio Estatal de Análisis Químico, principalmente por la iniciativa del doctor G. Delgado Palacios, con tales adelantos se inician los primeros controles analíticos de los medicamentos.

Entre la fecha mencionada y el Decreto de Creación del Ministerio de Sanidad y Asistencia Social (1936), varias acciones fueron estructurando las incipientes bases sanitarias de control oficial de medicamentos, tales como las actualizaciones del Reglamento de la Ley de Ejercicio de la Farmacia (1915 y 1928) y la fundación de la Oficina Central de Sanidad Nacional (1921). Para ese momento ya se habían publicado reglamentos sobre importación, elaboración y expendio de productos de consumo humano (como el caso de los alimentos) y petitorios de expendio de medicinas (Figuras 4 y 5, respectivamente).

Para el momento de la fundación del Ministerio de Sanidad y Asistencia Social, había en su petitorio con medicamentos útiles, algunos aún de uso actual (Tabla 1).

Sin embargo, existía en el país un grupo de productos fraudulentos que, como en el caso de los depurativos, estaban constituidos por una mezcla indiscriminada de sustancias como biyoduro de mercurio, zarzaparrilla, yoduro de potasio, salicilato de sodio, y otros, y estaban indicados en patologías como la sífilis, enfermedades del corazón, del hígado, paludismo y muchas otras. Adicionalmente, sus nombres eran un claro ejemplo de charlatanería (Depurativo Milagroso, Depurativo Mano Poderosa, Depurativo Maravilloso, entre otros) y, tal como lo expresaban sanitaristas como el doctor Siegbert Holz, las múltiples indicaciones de esos productos sólo existían en la imaginación de sus creadores (3) (Figura 6).

Como hemos dicho en otra parte (4), desgraciadamente, esos productos basados en conceptos medioevales de “depuración” de la sangre, cuya prohibición fue uno de los grandes logros sanitarios en la 1º Revisión de Productos Farmacéuticos en el período 1947-1957, no sólo son hechos del pasado, ya que en fecha reciente se ha visto de nuevo en las farmacias un grupo de depurativos, aparentemente oficialmente aprobados, esta vez en la categoría de “Productos Naturales”.

IV. PERÍODO MODERNO O CONSOLIDACIÓN DEL SISTEMA (1936-1992)

De acuerdo con nuestro criterio, la etapa moderna del sistema de vigilancia sanitaria de los medicamentos en Venezuela se inicia con la fundación del Ministerio de Sanidad y Asistencia Social en 1936; con la modificación del Reglamento de la Ley de Ejercicio de la Farmacia del 2 de noviembre de 1937, donde por primera vez se incluye una Junta Revisora para los medicamentos (la constitución inicial de esa Junta se modificó posteriormente con otro cambio del Reglamento anteriormente mencionado, el 15 de marzo de 1943, y esa estructura se mantuvo hasta 1993) y con la creación del Instituto Nacional de Higiene (INH) por Decreto Ejecutivo publicado el 18 de octubre de 1938.

En el artículo 2, literal d) del Decreto se indica que el INH tendrá a su cargo la “Revisión y análisis de los productos biológicos y farmacéuticos que se ofrecen en venta”.

El Petitorio de Farmacias (Figura 7) y la Lista de Especialidades Farmacéuticas y Productos Biológicos (Figura 8) que heredó el MSAS estaban plagados de sustancias mayoritariamente inútiles o dañinas. Además, recientemente (1937) había sucedido una tragedia con un medicamento comercializado en Estados Unidos de América (Elíxir de Sulfonamida), que mató a los 107 niños que fueron tratados con ese producto y, por otra parte, la doctora M. Lamb, de la Administración de Medicamentos de USA, un año antes había publicado el libro The Horror Chamber of the American Pharmaceutical Industry. Todas esas circunstancias hicieron que hombres como el doctor Rafael García Malo (Médico y primer Jefe de la División de Bromatología y Farmacia), doctor Vicente Peña (Presidente de la Junta Revisora), doctor Néstor Oropeza (Jefe de la División de Farmacia) y otros como los doctores José Luis Andrade, Noguera Gómez, González Rincones, Juan Padrón, Marcel Granier-Doyeux, Alfredo Planchart, José Antonio Lecuna y, posteriormente, otros como el doctor Siegbert Holz, se dieron a la urgente tarea de revisar desde 1947 hasta 1957 los 8.950 productos que se habían aprobado desde 1905 (5). En esa revisión se prohibieron o modificaron la casi totalidad de los medicamentos revisados, entre los prohibidos podemos recordar los depurativos, principio antitóxico del hígado, extractos de múltiples órganos (cerebro, bazo, médula ósea, testículo, ovario, corazón, etc.), veneno de abejas, suero de Bogomoletz, hemoglobina en polvo, aconitina, cianuro de mercurio y cientos de sustancias más.

Una de las decisiones que, hasta la fecha, ha sido más beneficiosa para orientar tanto a los organismo oficiales como a la industria farmacéutica sobre los criterios sanitarios que deben seguirse para obtener el registro de un medicamentos en Venezuela, fue la publicación de la experiencia acumulada desde 1947 hasta la fecha, a través de las “Normas de la Junta Revisora de Especialidades (o Productos) Farmacéuticos”. La continuidad de esa publicación durante más de 30 años y la racionalidad de su aplicación, ha sido un marco técnico y científico de invalorable utilidad para el Sistema Venezolano de Registro y Control de Medicamentos, independientemente que el nombre “Normas” ha tenido que ser reevaluado en el tiempo, dado que a partir de la creación de la Organización Mundial del Comercio y de la promulgación en el año 2002 de la Ley del Sistema Venezolano para la Calidad, el término norma se aplica a las disposiciones que tienen carácter de recomendación y aquellas cuya observancia es obligatoria se denominan reglamentaciones técnicas (Figura 9).

En esta etapa donde se consolidó el control oficial moderno de medicamentos en Venezuela, se hicieron múltiples avances que le dieron al país un papel protagónico internacional en la materia. Sin embargo, debido a que la extensión permitida para un artículo en una revista general no nos autoriza a ser exhaustivos en las circunstancias acaecidas en 50 años de historia, resumiremos aquellos hechos que, a nuestro juicio, reflejan más apropiadamente la evolución del sistema analizado.

1940: Fundación del primer laboratorio de análisis microbiológico, aplicado al registro de medicamentos (Dr. Juan Padrón).

1943: Tercer Reglamento de la Ley de Ejercicio de la Farmacia y Reestructuración de la Junta Revisora de Especialidades Farmacéuticas, con la estructura vigente hasta 1993 (Gaceta Oficial Nº 10 de febrero de 1993).

Debemos resaltar que esta modificación del reglamento indicado, dio un impulso filosófico de primera importancia al sistema de evaluación oficial de medicamentos, ya que introdujo criterios muy novedosos a nivel internacionalf. Entre los principales avances están las exigencias de fabricación (artículos 29 y 44), de calidad (artículo 49, numeral 4 y artículo 53) y de comprobación del “verdadero mérito farmacológico” (artículo 49, numeral 5). Este último considerando generó la necesidad de crear un cuerpo asesor que evaluara los estudios clínicos sobre seguridad y efectividad de los medicamentos sometidos a trámite de registro sanitario, antes que la Junta Revisora considerara la posible aprobación o rechazo del producto.

1944: Fundación del Servicio de Asesoramiento Farmacológico de la Junta Revisora (Dr. Marcel Granier- Doyeaux).

1947-1957: Primera Revisión General de Productos Farmacéuticos.

1954: Primera proposición para una Fiscalización Interamericana de Productos Farmacéuticos (6). Hay que resaltar que para la fecha la mayor parte de los países Americanos tenían un sistema de fiscalización aún muy incipiente.

1959: Primer manual de Instrucciones para registro de productos farmacéuticos.

1961: Posición internacional de Venezuela ante la Conferencia de Plenipotenciarios para aprobar la Convención Única sobre Estupefacientes (Naciones Unidas, New York, USA).

1962: Primera edición de las “Normas de la Junta Revisora de Especialidades Farmacéuticas”.

1962. Tragedia de la talidomida: Este es un hecho paradigmático que vale la pena comentar.

Entre 1959 y 1962, se aprobó en diferentes países la talidomida, sustancia que McBride ya había relacionado con posibles malformaciones congénitas (7). Sin embargo, en ese momento no era obligatoria la exigencia de estudios teratogénicos en la evaluación regulatoria de los medicamentos. En Venezuela, la talidomida fue presentada a registro en 1959; debido a sospechas sobre trastornos metabólicos en los animales de experimentación, la doctora Elly Holz consideró necesario solicitar estudios adicionales y el producto se mantuvo en estudio sanitario durante dos años y medio. En vista de que no se encontraron nuevos datos desfavorables sobre la seguridad de la droga, ella fue aprobada en agosto de 1961. Dos meses después se conoció el estudio ya mencionado de McBride, así como otros reportes similares, por lo cual de inmediato se prohibió la importación y comercialización del producto y, pocas semanas después, se canceló el registro correspondiente. De esa manera la talidomida nunca se vendió o consumió en el país.

Especialmente derivado de este caso, se elaboraron las normas sobre teratogenia y toxicidad en la fertilidad y reproducción que, desde hace varios años, son de obligatorio cumplimiento para medicamentos nuevos en Venezuela.

1970: Presentación a nivel internacional de los “Procedimientos de Registro Sanitario para los Productos Farmacéuticos a base de drogas nuevas” en Venezuela (Organización Panamericana de la Salud, Publicación Científica Nº 225, noviembre 1970).

1971: Posición Internacional de Venezuela en la Conferencia Internacional de Plenipotenciarios para aprobar el Protocolo sobre Sustancias Psicotrópicas (Viena, Austria).

1972: Decreto de Reestructuración y Ejecución de la Autonomía Administrativa del Instituto Nacional de Higiene, al cual a partir de ese año se le dio el nombre de “Rafael Rangel”.

1973: Asesoramiento por acuerdo con la Organización Panamericana de la Salud para re-estructurar el control de medicamentos de otros países de Latinoamérica (8).

1974: Formación de la Sección de Farmacología Clínica Sanitaria, en el Instituto Nacional de Higiene “Rafael Rangel”, que “estudiará y orientará las actividades relacionadas con la evaluación clínica de las nuevas drogas, así como también con el procedimiento nacional e internacional de información sobre accidentes iatrogénicos provocados  por los medicamentos” (9).

1974: Creación de la nueva División de Drogas y Cosméticos del MSAS, con funciones específicas para los trámites legales y administrativos para el Registro de Productos Farmacéuticos (resolución Ministerial del 10 de junio de 1974). Posteriormente ratificada el 26 de mayo de 1976 (Gaceta Oficial Nº 233.297).

1976: Proposición para la creación de un “Centro Especial de Vigilancia Farmacológica”g.

1978: Participación activa en la “Primera Reunión de Expertos sobre el Sistema de Registro Sanitario y Control de Calidad de los Medicamentos”, en el marco del Convenio Hipólito Unanue (24 al 27 de abril).

Por razones de espacio hemos seleccionado sólo esta reunión para expresar la activa participación de Venezuela en múltiples encuentros de armonización regional y subregional de la documentación técnica que se han celebrado en, aproximadamente, los últimos treinta años. Ya para ese entonces, se había elaborado una lista de medicamentos básicos o esenciales (Quito, 15 al 19 de agosto de 1977), que ha servido de ejemplo para las diferentes listas que se han elaborado y que, además, ha orientado lo que en algún momento se ha propuesto como Registro Andino Común.

1980: Primer Curso Nacional sobre Aspectos Normativos y Metodológicos del Control de los Medicamentos, Instituto Nacional de Higiene “Rafael Rangel”.

1982: Proposición de un Control Internacional de Medicamentos (10).

1988: El 17 de noviembre de ese año se firmó el convenio entre el Instituto Nacional de Higiene “Rafael Rangel” (INHRR) y la Universidad Nacional Experimental “Francisco de Miranda”, con la finalidad de desarrollar un programa académico entre ambas instituciones y, en el marco del cual, se inicia la estructuración del Postgrado de Farmacología Sanitariah.

1989: Proposición de una reforma del Sistema de Control Sanitario de Medicamentos en Venezuela (11).

1990: Primer Curso Internacional de Aspectos Administrativos y Metodológicos del Control de Medicamentos (auspiciado por INHRR, MSAS, Cordiplan, OPS, OEA).

1992: Reconocimiento oficial del contenido de las Normas de la Junta Revisora de Especialidades Farmacéuticas (Gaceta Oficial Nº 34.983 del 19 de junio de 1992). Este acto tuvo como objetivo resolver algunas objeciones sobre el hecho que dichas normas no eran “oficiales”, porque no habían sido publicadas en la Gaceta Oficial.

Esas observaciones tergiversan el sentido que la Junta Revisora le dio a la publicación de sus criterios técnicos y científicos, que eran una orientación basada en “…las numerosas decisiones tomadas en el curso del estudio y de las discusiones sobre productos farmacéuticos presentados a la consideración de este cuerpo colegiado” (12). De hecho, no existe algún mandato legal que obligue a esa Junta a publicar sus criterios técnico-científicos (mal llamados “normas”), y bien puede solicitar lo que a su criterio sanitario considere necesario para el cumplimiento de sus obligaciones establecidas en la Ley. La publicación de las “normas” en la Gaceta Oficial seguramente satisface una formalidad legal-administrativa, pero hará más difícil la racionalidad y sana flexibilidad técnico-científica que hasta ahora ha caracterizado a la Junta Revisora, en la justa aplicación de los criterios ya mencionados.

1992: El 1 de septiembre de 1992 (Gaceta Oficial Nº 4.461, Extraordinaria), el Gobierno Nacional decretó una nueva reforma del Reglamento de la Ley de Ejercicio de la Farmacia, en cuyo texto se suprimió la necesidad de evaluar técnica y científicamente los medicamentos nuevos extranjeros, si ellos estaban ya aprobados por “autoridades sanitarias reconocidas internacionalmente como confiables en el análisis de los productos sometidos a su estudio para autorización” (artículo 52, numeral 5); el mismo artículo expresa que el Ministerio de Sanidad y Asistencia Social, por Resolución, determinaría cuáles serían los países cuyas autoridades sanitarias se reconocerían como “confiables”. Por otra parte, en el artículo 53 se lee que el Ministerio de Sanidad y Asistencia Social en 60 días continuos a partir de la introducción de la solicitud, se pronunciaría sobre la aprobación del medicamento, siendo “este pronunciamiento suficiente para que quede autorizado el expendio del producto”. En esta aprobación de nuevas drogas importadas quedaban, así, excluidos el Instituto Nacional de Higiene “Rafael Rangel” y la Junta Revisora de Productos Farmacéuticos.

Este último acto clausuraba medio siglo de un Sistema de Registro y Control Sanitario que, como hemos resumido, había dado un aporte significativo a la modernización del medicamento en Venezuela.

V. PERÍODO CONTEMPORÁNEO (1993-2004)

Podemos decir que el inicio de lo que llamamos etapa contemporánea, fue el esfuerzo coordinado de muchos profesionales que permitió la restitución del registro de medicamentos, especialmente para aquellos productos que contenían principios activos nuevos, los cuales, como es conocido por los muchos ejemplos antiguos y actuales, son los que con más frecuencia presentan riesgos potenciales para la salud. El 10 de febrero de 1993 se reforma de nuevo el Reglamento de la Ley de Ejercicio de la Farmacia (Gaceta Oficial Nº 4.529, Extraordinario), donde se señala que:

El Instituto Nacional de Higiene “Rafael Rangel”, por acto motivado, determinará en cuáles casos la certificación de autorización emitida a favor del producto en cuestión constituye prueba suficiente, por tratarse de autoridades sanitarias reconocidas internacionalmente como confiables en el análisis de los productos sometidos a su estudio, a los fines de agilizar los trámites (artículo 57, numeral 5). Es decir, que el Estado Venezolano ya no transfería su responsabilidad sanitaria a otro país, como lo indicaba la reforma anterior, sino que tomaba en cuenta el registro en países de alta vigilancia sanitaria para agilizar el correspondiente estudio. En el mismo Reglamento se establecen los lapsos de evaluación, de acuerdo con la categoría del producto; esto último es una circunstancia que, por diferentes motivos, aún está por resolverse.

Para hacer frente a las nuevas funciones y responsabilidades que se le asignaron al INHRR, éste tuvo que ser reestructurado de acuerdo con Decreto de la Presidencia de la República publicado en la Gaceta Oficial Nº 35.204 del 5 de mayo de 1993. Entre los principales cambios en el área de los medicamentos se pueden mencionar:

• Creación del “Registro Nacional de Productos Farmacéuticos”.

• Adscripción de la Junta Revisora de Productos Farmacéuticos.

• Creación de la Gerencia Sectorial de Registro y Control.

• Modificación del proceso administrativo para la admisión y evaluación de los medicamentos en trámite de 54 registro o de cambios postregistro, incluyendo las funciones anteriormente realizadas por la Dirección de Drogas y Cosméticos.

• Creación de nuevas unidades técnicas que requerían la evaluación de los productos farmacéuticos (Calidad Farmacéutica) o las nuevas funciones que les asignaba el artículo 6 del Decreto de Reestructuración.

• Reestructuración del Control Nacional de Productos Biológicos.

• Creación de la Gerencia de Investigación y Docencia (a la cual se adscribió el Postgrado de Farmacología Sanitaria).

• Desarrollo como unidad administrativa del Centro Nacional de Vigilancia Farmacológica (CENAVIF).

• Reforzamiento de los recursos humanos y materiales de los departamentos encargados de los análisis físico- químicos, microbiológicos, toxicológicos y farmacológicos de los medicamentos.

• Reforzamiento de las base de informática y creación de la respectiva red interna.

Por otra parte, para esta fecha argumentos similares a los que llevaron a la ya comentada modificación reglamentaria de septiembre de 1992 (Gaceta Oficial Nº 4.461, Extraordinaria), se discutían a nivel andino, ello con el fin de simplificar el proceso de registro, llegando, en caso extremos, a objetar la existencia misma del sistema. Tales planteamientos condujeron a la Decisión 418 de la Comisión de la Comunidad Andina del 30 de junio de 1997, en la cual se aprobaba un procedimiento expedito, mediante el cual “las autoridades sanitarias nacionales competentes se pronuncien dentro de los treinta días hábiles siguientes a la presentación de la solicitud correspondiente” (…) “si dicha autoridad no se pronuncia en ese lapso se considera aprobado”. La Decisión también permitía que si la autoridad objetaba el producto en más de una oportunidad, “el particular o el país miembro exportador, podrá solicitar a la Secretaría General de la Comunidad Andina la calificación de tal conducta como una restricción al comercio”. Este fue un caso interesante a través del cual se planteaba en términos muy claros el “silencio administrativo” como una vía para lograr la aprobación de medicamentos. Sin embargo, ello no ha sido mayoritariamente apoyado ni por el Estado Venezolano, ni por organizaciones internacionales de la industria farmacéutica; sólo a título de ejemplo, en la Conferencia Panamericana sobre la Armonización de la Reglamentación Farmacéutica, realizada del 18 al 20 de noviembre de 1997, en el marco de la Organización Panamericana de la Salud, en Washington, D.C, USA, el representante de la Federación de la Industria Farmacéutica (FIFARMA), doctor José Manuel Cousiño, decía:

“El silencio administrativo llevado al extremo destruye el órgano regulador y conduce a la industria clandestina y a la falsificación de productos. La solución es optimizar y profesionalizar la gestión y el cumplimiento de los plazos de registro”.

Otro aspecto discutido en esta etapa de la historia del medicamento en Venezuela, lo cual en efecto ya había sido discutido en épocas anteriores, fue el tipo de sistema que pudiera ser el más adecuado para el país. Una de las posiciones que tuvo mayor soporte y, de hecho, fue la que se ha mantenido hasta ahora, es lo que se ha llamado “sistema desagregado”, en el cual existe un Nivel Político, que controla y normaliza el sistema, y un Nivel Técnico, operativo. Este modelo es el que existe en varios países como Estados Unidos de América (Secretary of Health and Welfare/Food and Drug Administration), Colombia (Ministerio de Salud/INVIMA), Chile (Ministerio de Salud/ Instituto Nacional de Salud), Ecuador (Ministerio de Salud/ Instituto Nacional de Higiene), Argentina (Ministerio de Salud/ANMAT), entre otros en el mundo. Como ya ha sido planteado en otra parte (13), las ventajas de que exista un organismo técnico, que tenga la responsabilidad operativa de la vigilancia de medicamentos en un país, son múltiples; por ejemplo:

• Coherencia estructural y funcional en el proceso de toma de decisiones.

• Mejor control de los procesos.

• Mayor facilidad para desarrollar programas de mejoramiento continuo de la calidad de los procesos a nivel institucional.

• Ahorro de recursos y de tiempo.

• Evita conflictos de competencia intra-sistema.

• Evita repeticiones y retardos.

• Mejor identificación de responsabilidades y, por ende, mejor aplicación de correctivos.

• Establecimientos de redes epidemiológicas con un centro claramente identificado.

• Agilidad y eficiencia en las relaciones intersectoriales e interinstitucionales. Ello es especialmente importante cuando se requiere tomar decisiones urgentes (sospecha de reacciones adversas graves, calidad de medicamentos, fallas en buenas prácticas de manufactura, etc.).

Además de lo planteado, creemos que en la etapa contemporánea comentada destacan otros tres elementos:

1. Activa participación en las reuniones internacionales. Desde 1990 ha habido un significativo proceso de armonización internacional, más allá de lo discutido en el marco de las organizaciones regionales (tales como el Convenio Hipólito Unanue y el Acuerdo de Cartagena). Entre las principales iniciativas destacan la de The International Conference of Harmonisation (ICH), la Conferencia Internacional de Autoridades Regulatorias de Medicamentos (ICDRA) y la Conferencia Panamericana sobre Armonización Regulatoria de Medicamentos (PANDRH). Entre tales organizaciones, la última mencionada es donde más eficiente y efectivamente puede actuar Venezuela, junto con los otros países de la región. Así por ejemplo, en la última reunión celebrada en República Dominicana del 2 al 4 de marzo de 2005, la representante de la Autoridad Contralora Venezolana, doctora Esperanza Briceño, presentó una base de datos de legislaciones farmacéuticas de la Región de las Américas, con el fin de facilitar futuras armonizaciones en la materia.

2. La publicación del Formulario Terapéutico Nacional, su segunda edición en agosto de 2004. Las monografías de dicho Formulario sobre medicamentos esenciales, elaboradas por reconocidos especialistas en las diferentes áreas de la farmacología y de la terapéutica, ofrecen el necesario marco científico y regulatorio para su uso racional.

3. Ley de Medicamentos. Desde el inicio de esta etapa de la historia del Registro y Control Oficial de Medicamentos se hizo evidente, una vez más, que era necesaria una ley que específicamente regulara las actividades relacionadas con dichos productos.

Las dificultades propias de un instrumento legislativo de tal complejidad, que afectaba asimétricamente a los diferentes componentes de la sociedad, hizo que se requirieran alrededor de ocho años de discusión y la elaboración de no menos de siete anteproyectos, hasta que, finalmente, fue aprobada la Ley de Medicamentos (Gaceta Oficial Nº 37.006 del 3 de agosto de 2000). Sin embargo, son tan amplios los tópicos allí tratados, que la Ley ha requerido la elaboración de un Reglamento General, varios reglamentos parciales y Normas; entre ellos, ya están publicados dos (Norma sobre Buenas Prácticas de Distribución y Norma de Promoción y Publicidad, ambas en la Gaceta Oficial Nº 37.966 del 23 de junio de 2004); adicionalmente, se espera para el presente año la publicación de todos los otros instrumentos reglamentarios. Por otra parte, otras normas ya existentes y publicadas con anterioridad, como la de Buenas Prácticas Clínicas y Buenas Prácticas de Manufactura de la Industria Farmacéutica, se desarrollarán más eficientemente en un sistema legislativo más armónico e integral.

Con el nuevo marco legal se avanza en viejas aspiraciones sanitarias tales como: disponer de un Sistema Venezolano de Farmacovigilancia, que incluya, además del CENAVIF, los centros efectores y las diferentes unidades de la industria farmacéutica; la demostración de la bioequivalencia de productos en los casos que científicamente así lo requieran, cumpliendo las normas de Buenas Prácticas Clínicas; impulso a la investigación clínica nacional; racionalidad en el registro y comercialización de productos naturales; mayor racionalización en la promoción de medicamentos; mejorar las buenas prácticas de los servicios farmacéuticos en las diferentes instituciones hospitalarias del país (Figura 10).

Observaciones: La Norma de Investigación en Farmacología Clínica fue divulgada en 1998, pero podría ser ajustada a lo establecido en el Reglamento General de la Ley.

La nueva Norma de Buenas Prácticas de Manufactura ya fue publicada y está vigente.

V. UNA BREVE VISIÓN AL FUTURO

Una perspectiva de la historia del registro y control de los medicamentos desde 1883 hasta la fecha, perfila inquietudes, esfuerzos, ideas pioneras, logros, algunas frustraciones transitorias, pero antes que todo, define con claridad la dedicación de un gran número de profesionales de la salud que dejaron un legado idóneo, honesto, quizás con algunos errores, y de mística infinita, para que el medicamento sea un instrumento efectivo en la Política Nacional de Salud.

Es obvio que el futuro siempre depara cambios y nuevas perspectivas; entre tales posibilidades están los necesarios ajustes que el país deberá hacer para agilizar los trámites administrativos, pero manteniendo la misma filosofía ética, objetiva, humanística y científica que ha privado en las acciones de la gran mayoría de las personas a quienes debemos más de un siglo de esfuerzos ampliamente positivos. Para apoyar los cambios estructurales y operativos de las instituciones que regirán el estudio de las nuevas y sofisticadas moléculas que, en pocos años venideros, dominarán el horizonte fármaco-terapéutico, es indispensable fortalecer la formación académica de profesionales con capacidad para dedicarse integralmente a la evaluación sanitaria idónea de los nuevos medicamentos. Paralelo a la incorporación de esos fármacos cada vez más efectivos, se desarrollarán plenamente los mecanismos de vigilancia que harán más seguras la prescripción, dispensación y uso de esos productos.

Por otra parte, es previsible que lo anterior se enmarque en los cambios estructurales del país que garanticen finalmente el acceso a la salud y, en ese contexto, al medicamento.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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2. Decreto Ejecutivo de fecha 9 de octubre de 1883. Recopilación de Leyes de Venezuela. Ediciones Ministerio de Relaciones Interiores.        [ Links ]

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8. Organización Panamericana de la Salud-Organización Mundial de la Salud. Informe del 10 de enero al 6 de febrero de 1973: “Reestructuración del Control Estatal de Medicamentos en la República del Ecuador”. Consultor: Dr. Siegbert Holz (Venezuela).        [ Links ]

9. Holz S. Farmacología y Sistemas Nacionales de Control de Medicamentos. Rev. Inst. Nac. de Higiene 1974; 7(3 y 4): 355-381.        [ Links ]

10. Cardona R, Holz S. Proposals for the Internacional Control of Drugs. Excerpta Medica. Internacional Congreso Serie Nº 604. Amsterdam-Oxford-Princeton. Elsevier Science Publishing, 1982.        [ Links ]

11. Holz S, Cardona R. Ideas para una reforma sustancial del Sistema de Control Sanitario de los Medicamentos en Venezuela. Revista de la Fundación José María Vargas (CIFAVE). Diciembre 1989: 25-29.        [ Links ]

12. Ministerio de Sanidad y Asistencia Social. Introducción a las Normas de la Junta Revisora de Productos Farmacéuticos, 1962.        [ Links ]

13. Cardona R. Política de Medicamentos: Una visión Latinoamericana. Rev. Inst. Nac. de Higiene “Rafael Rangel” 1997; 28:23-39.        [ Links ]

Notas:

a En el presente trabajo se utilizarán como sinónimos los términos “medicamentos” y “productos farmacéuticos”; así mismo, para las definiciones y subdivisiones de dichos productos, se refiere al lector a la Ley de Medicamentos, Gaceta Oficial de la República Bolivariana de Venezuela Nº 37.006 del 3 de agosto de 2000.

b Un análisis más exhaustivo del tema se hará en el libro Historia del Registro y Control de los Medicamentos, actualmente en fase de redacción final.

C Alsacia, capital Estrasburgo, y Lorena, la perdieron los franceses en la batalla de Sedán en 1870, frente al Imperio Alemán. Francia recuperó esas regiones después de 1915, con los acuerdos posteriores a la Primera Guerra Mundial.

d La foto es la reproducción de una copia perteneciente al doctor Siegbert Holz, publicada originalmente en el órgano de divulgación de la extinta Cámara de la Industria Farmacéutica Venezolana (CIFAVE)3.

e Previamente, la División de Farmacia y la Junta Revisora de Especialidades Farmacéuticas (MSAS), con el apoyo de la Sección de Farmacología del Instituto Nacional de Higiene, publicaron un pequeño manual de Instrucciones para registro de productos farmacéuticos (1959), hoy sólo de interés histórico.

f Recuérdese que países industrializados como Estados Unidos de América, sólo seis años antes (1937) habían introducido en su legislación el concepto de “seguridad”, después del caso ya comentado del Elíxir de Sulfonamida y que, así mismo, sólo después de lo ocurrido con la talidomida, en 1962 incluyeron el concepto de “efectividad” en las regulaciones oficiales de medicamentos.

g Esta propuesta fue presentada el 21 de octubre de 1976 y, posteriormente, fue publicada en la Revista del Instituto Nacional de Higiene “Rafael Rangel” (1977; 10 (1 y 2): 41-45). Ante la ausencia de una respuesta oficial, la proposición se reiteró el 10 de octubre de 1982, ahora con el nombre de Centro Nacional de Vigilancia Farmacológica (CENAVIF), (idem 1982; 15 (3 y 4): 131-137). Finalmente, la autorización oficial para fundar el Centro se recibió en 1990.

h Este programa a nivel de Maestría se inició en 1990 y, hasta el momento actual, lleva cuatro cohortes de unos tres años por grupo.